Свое настоящее выступление я хотел бы начать со слов учеников Сергея Павловича Курдюмова Г.Г.Малинецкого и А.Б.Потапова. Цитирую: «…Будущее науки связано с широтой кругозора ученых, и с возрастанием роли научно-популярной литературы. Роль этой литературы изменится качественно. Ученые будут писать для ученых, причем не для «ближнего», а для «дальнего».

Это умозаключение двух математиков я использовал как инструмент при подготовке настоящего доклада. По той причине, что научные вопросы, предлагаемые вашему вниманию, чрезвычайно трудные и неоднозначные. Единый мировоззренческий взгляд, например, на проблему старения отсутствует. Здесь царят хаос, путаница, неопределенность. И весь этот хаос, путаницу и неопределенность вносят как ученые, так и поэты, философы, дилетанты.

Сегодняшняя аудитория – это собрание интеллектуалов, работающих на разных направлениях науки. По этой причине я попытался адаптировать содержание сегодняшнего доклада, как для «ближнего», так и для «дальнего» коллеги.

В моем выступлении будет рассмотрено не только современное положение вещей, но и исторический аспект проблемы. Как писал В. И. Ленин в работе "О государстве": "…Самое важное… это — не забывать основной исторической связи, смотреть на каждый вопрос с точки зрения того, как известное явление в истории возникло, какие главные этапы в своем развитии это явление проходило, и с точки зрения этого его развития смотреть, чем данная вещь стала теперь".

Мой интерес к проблеме старения возник в 1998 году. Именно в этом году из командировки в Японию вернулся профессор МГУ Александр Александрович Болдырев, один из видных российских биохимиков. Какое-то время он работал в Университете Киото, и привез оттуда несколько пар уникальных мышей, развивающихся по механизму ускоренного старения. Мне было предложено изучить в онтогенетическом плане генетику и клеточную биологию развивающихся мужских половых клеток у этих мутантных особей. Ну, понятно началась не только экспериментальная работа, но и работа теоретическая, литературная.  

Что такое старение?

С общебиологической точки зрения старение – онтогенетический процесс, сопровождающийся закономерными биохимическими, физиологическими, морфологическими, генетическими изменениями. Эти изменения ведут к росту неупорядоченности живых систем и, в конечном счете, гибели их.

Старение, как фактор времени, не обладает резким повреждающим действием. Старение происходит непрерывно, хотя неравномерно.

Старение - последовательная смена фенотипов, процесс, повышающий вероятность смерти.

Английский врач Эразм Дарвин, дядя Чарльза Дарвина, выдвинул виталистическую гипотезу, по которой старение представляет собой «истощение жизненной раздражимости». Его идея в обновленной форме была развита патологом О. Любаршем, который считал, что старение представляет собой как бы необратимое утомление клеток.

Геронтогенез, как результат нормального закономерного неизбежного хода развития организма, задается тремя параметрами: генетическим, биокаталитическим, изменяющимися условиями окружающей среды.

Английский ученый, страстный дарвинист Ричард Докинз постулировал: Дикие животные почти никогда не гибнут от старости; голод, болезни, и хищники одолевают их задолго до того, как они становятся дряхлыми.

Наш славный русский ученый, основоположник геронтологии, лауреат Нобелевской премии Илья Ильич Мечников считал, что люди должны проходить полный цикл жизни, т.е. не будут ни стариться, ни умирать преждевременно, как это всегда бывает теперь.

Что такое смерть? Смерть – гибель параметров порядка, конец антипода. Смерть, как пресечение жизни, является одним из самых тяжелых ощущений.

Старение и смерть были и остаются непреодолимыми законами Вселенной. Римский поэт, теоретик ораторского искусства Марк Фабий Квинтилиан декларировал: Все, что рождается, умирает.

Изучение явлений естественной смерти у растений, животных и человека открывает интересные данные для людей и человечества, – говорил Мечников.

Ну, а что такое жизнь. Жизнь – это стихия, пятый элемент, занимающий срединное положение между двумя полюсами: генетической дискретностью и непреоборимыми слепыми силами природы, составляющими рамки Великого Промысла – Естественного отбора, производящего эволюционные преобразования.

Советские генетики А.П.Акифьев и А.И.Потапенко считали, что процесс, который реализуется со 100%-ной вероятностью - они имели в виду смертность - является неотъемлемым свойством, атрибутом жизни на Земле, так же как направленность ее во времени.

Когда на одном из диспутов шла речь о проблеме наследуемости срока жизни, один из генетиков пошутил: «Люди, у которых умерли родители, имеют очень высокую вероятность также умереть».  

Уважаемые коллеги! В 30-х годах XX столетия академик Б.М. Завадовский постулировал: Аналитическая работа по выяснению механизмов геронтогенеза, условий развития признаков старения – это задача экспериментальной биологии. Использование знаний этих условий – это задача уже биотехники.

Признаки старения:

1. поседение волос, выпадение волос, уменьшение интенсивности роста волос,

2. образование складок на коже лица, сухость кожи,

3. исхудание, расслабленность мускулатуры,

4. понижение частоты пульса в связи с ослаблением сердечной деятельности,

5. отложение извести в костяке, обызвествление сосудов,

6. склероз почек, печени,

7. выпадение полового инстинкта и сопутствующих ему явлений.

Процессам старения подвергаются и объекты неживой материи. Стареет вино, стареют каучук и металлы. И во всех случаях в основе старения этих веществ, органических и неорганических, лежат временные изменения их физико-химических свойств.

По мнению немецкого эволюциониста и теоретика учения о наследственности Августа Вейсмана, старение начинается со стадии зиготы, т.е. с момента оплодотворения яйца. Зигота - это так называемая стадия нулевого зародыша.

К этому мнению присоединился другой известный немецкий ученый, современник Вейсмана, Рихард Гольдшмидт: «история всякого существа начинается с оплодотворенного яйца и заканчивается в тот момент, когда живое существо само приобретает способность к дальнейшему размножению».

На этот счет высказался и русский биолог-эволюционист, академик АН СССР Иван Иванович Шмальгаузен: «Еще не родившийся организм вместе с приобретением жизни идет уже к смерти».

В этом общем контексте интересную мысль высказали советские биофизики, супруги А.И. и Р.С Зотины. Они иллюстративно выразили процесс индивидуального развития как шарик, который скатывается с высоты, символизирующей начальное неравновесное состояние, по направлению к конечному стационарному состоянию, и далее – к равновесному состоянию. В таком понимании в процессе индивидуального развития нет собственно развития. Имеет место лишь прогрессирующее старение, которое начинается с момента возникновения организма в виде зиготы.

Должен сказать, что в биологии развития есть еще один концептуальный взгляд на процесс старения. Старение, как звено онтогенеза, рассматривается в связи с так называемым репродуктивным успехом, под которым понимают достижение индивидуумом половой зрелости (стадия завершения развития), а также успешность спаривания и плодовитость. И вот после достижения первого репродуктивного успеха река жизни, говоря образно, устремляется вниз - к хаосу и смерти.

По мнению известного американского клеточного биолога Л.Хейфлика, «…Энергия наилучшим образом используется на гарантирование репродуктивного успеха, а не на продление индивидуальной жизни. Жизнь после репродуктивного успеха уже не имеет никакого значения. События, происходящие после репродуктивного успеха, не направленные на поддержание систем и повышающие вероятность смерти, должны называться старением…»

Артур Шопенгауэр писал, что у человека иссякновение производительной силы свидетельствует о начинающемся приближении к смерти; то, что неумеренное пользование этой силой в каждом возрасте сокращает жизнь.

Несколько примеров из жизни животных

Так, если, например, самца австралийской сумчатой мыши освободить от супружеских обязанностей, то продолжительность жизни этого самца увеличится с 11 мес до 2 лет. Если у рыб удалить половые железы до того, как они наберут силу, то они будут жить очень долго. Если самец паука не будет мешкать и расслабляться, а немедленно после копуляции скроется, то у него есть шанс прожить еще один год с уцелевшей головой и поучаствовать ещё в одном акте размножения. Известно, что при соитии, например, самка богомола откусывает самцу голову, при этом тело продолжает процесс сексуального действия и даже усиливает его.  

Итак, в конце XIX века гений науки Вейсман, не объясняя механизм старения, определил это природное явление как позитивную адаптацию, удаляющую стареющие организмы из популяций и тем позволяющую избежать конкурентной борьбы между ними и их молодыми потомками за пищу и пространство. «…Недееспособные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, так как занимают место дееспособных». Поэтому такой бесполезный материал должен быть обязательно ликвидирован.

Однако лауреат Нобелевской премии сэр Питер Медавар, автор эволюционной теории старения отказывается от таких классических утверждений, как-то: «старые особи умирают, совершая акт альтруизма по отношению к виду в целом, и не размножаются, чтобы не создавать бессмысленный беспорядок и хаос».

Медавар считает, что отбор благоприятствует генам, которые сдвигают на более поздние сроки действие других, летальных генов. Индивидуумы с равной вероятностью могут иметь ребенка в любом возрасте. Просто в позднем возрасте из-за накопления вредных генов снижается тенденция к размножению.

При нормальном физиологическом старении сохраняются умственные и физические силы. У людей в возрасте 80-100 лет и даже у более старых людей болезненных изменений может не наблюдаться. Хотя после 80, потеряв зубы, волосы, иллюзии, человек становится трусом, и не хочет более умирать.

Известно у нормального физиологического старения, т.е. хронологического старения есть две его модификации. Это преждевременное старение и ускоренное старение.

Одним из примеров преждевременного старения является синдром Вернера, Известно, что у людей, страдающих синдромом Вернера, развиваются с нормальной скоростью до 17-18 лет, а потом начинают стремительно стареть. Лишь немногие доживают до 50 лет. У них развиваются различные патологии, обычно связанные с возрастными изменениями – атеросклероз, диабет, катаракта, различные типы доброкачественных и злокачественных опухолей. Показано, что синдром Вернера связан с редкой аутосомной рецессивной болезнью. Точнее говоря, за эту болезнь ответственна мутация в единственном гене WRN.

Есть и другие формы прогерий. Это, например, болезнь Блума и прогерия Хатчинсона-Глиффорда.

Животной моделью преждевременного старения и снижения качества жизни являются мыши линии CLOTHO. Они были выведены в 1997 году японцами Kuro-o и его сотрудниками. Это название мыши получили от имени древнегреческой богини судьбы, - той богини, что прядет нить человеческой жизни. Мыши CLOTHO демонстрируют такие признаки стареющего организма как: атрофия кожи, липодистрофия, остеопороз, атеросклероз. Они обладают сокращенной продолжительностью жизни. Средняя продолжительность жизни этих мутантных мышей с рецессивной структурой гена kl -/- составляет приблизительно 7 недель. Но нарушения роста начинаются приблизительно с 3-4 недели. Существует человеческая гомология гена kl, она имеет 86% общего с геном мыши.

В основе всех прогерий лежат нарушения наследственных структур - генные мутации, делеции, хромосомные перестройки.

В «Этюдах оптимизма» Мечникова находим: «Некоторые инфекционные болезни вызывают преждевременную старость. Сифилитический ребенок – «старик в миниатюре»: сморщенное лицо, землистый коричневатый цвет сморщенной кожи. В этом случае одряхление, несомненно, вызвано микробом сифилиса, который в утробе матери уже отравил дитя».

Болезнь, гибель зигот и эмбрионов, спонтанные аборты также рассматриваются как одна из форм старения, но очень специфичная и быстрая.

Известно также, что многодетные матери стареют преждевременно и не достигают преклонного возраста. Ну, понятно, здесь мы имеем дело не с прогериями, вызванными генетическими факторами, а с огромными затратами жизненных энергий.

И еще. Ощущение людей среднего и пожилого возраста слабости и внутреннего дискомфорта можно рассматривать в контексте преждевременного старения. Однако эта проблема решается сравнительно легко. Разнообразные увлечения позволяют преодолеть эти ощущения, повысить жизненный тонус. Проще говоря, пока время ни для кого не останавливается, вы можете сохранить свои нейронные связи, оставаясь активными физически, социально и умственно (Кендра Черри)

В этой связи нельзя не вспомнить слова немецкого врача Христофора Гуфеланда. Два века назад в своем труде «Искусство продлить человеческую жизнь» он писал: Нет ни одного ленивого человека, который бы отличался своим преклонным возрастом. И все крайности в большом и малом укорачивают жизнь.

Тайна долговечности - это, как говорится, во всем умеренность, никаких забот, ум и чувства одинаково спокойны. 

Что касается явления ускоренного старения, то пока существует только одна модель. Это – уникальные мыши, склонные к ускоренному старению (линии SAM). В 1981 году в американском журнале “Mechanisms of aging and development” вышла статья ученых из университета Киото о том, что ими впервые путем внутрибрачия и отбора выведены мутантные линии мышей, для которых секунды и минуты стали короче обычного в 2-3 раза (Takeda, Hosokawa).

Ускоренное старение – специфический онтогенетический процесс, ведущий к быстрому угасанию жизненно важных функций, вскоре после достижения ими половой зрелости. В отличие от преждевременного старения, при ускоренном старении особи, успевают оставить после себя потомство.

Ускоренное старение - частный случай, его изучение позволит получить информацию, имеющую значение для лучшего понимания общих законов развития в условиях нестабильного неопределенного переходного течения времени.

Ускоренное развитие – факт абсолютной объективной реальности современного устройства мира. 

В сравнительно старой, но классической работе советского ученого-диссидента Жореса Медведева «Попытка рациональной классификации теорий старения» («An attempt at a rational classification of theories ageing») приводятся несколько, на его взгляд, основных групп теорий.

Это:

1.Теории, основанные на возрастных изменениях

2. Теории, связанные с первичным повреждением

3. Генетические теории.

4. Эволюционные теории.

5. Тканеспецифические теории

6.. Математические и физико-математические модели старения.

7. Унифицированные (комплексные) теории.

Согласно точке зрения Ж.А. Медведева, сложность процессов старения неизбежно привела к попыткам предложить несколько унифицированных комплексных теорий старения, учитывающих множество факторов и процессов, которые должны были приниматься во внимание. Первая комплексная теория старения, которая попыталась проанализировать связь между явлениями молекулярного, генетического и клеточного старения, была сформулирована американским ученым Б.Л.Стрелером в 1959. При этом не игнорировались многие новые индивидуальные теории («single cause») и основные перспективные («aspects») теории, которые строились на базе новых фактов и новых идей. На сегодняшний день известно около 300 теорий геронтогенеза. Они интегрировались в комплексные теории. Медведев также считает, что разнообразие различных теорий старения, описывающих разные по своей природе геронтотические процессы, вещь вполне нормальная и плодотворная.

Действительно, объем литературы, посвященный проблеме старения, не поддается охвату. Живой интерес к проблеме и лавина работ, идущая в этом направлении, породили множество гипотез, идей и теорий. Среди них доминирующее положение занимает генетическая теория старения. Она утверждает, что причинные механизмы геронтогенеза спрятаны в недрах наследственной материи. Это утверждение базируется на самоочевидности высшего иерархического положения генетики, её примата над биологией, когда абсолютно ясно, что все биологические явления - рост, дифференцировки, созревание, клеточные циклы, онкогенезы - суть действия наследственных структур. В природе нет ни одного живого существа свободного от генов и хромосом.

В пользу генетической теории старения выступает к тому же огромный фактологический материал, свидетельствующий о наличии положительной коррелятивной связи между частотами мутаций и возрастом организма.

По мнению одного английского генетика Шарлотты Ауэрбах, в современной теории старения увеличение частоты мутаций с возрастом рассматривается как результат накопления ошибок в синтезе ферментов, осуществляющих репликацию и репарацию ДНК.

Основоположником генетической теории старения следует считать авторитетного американского ученого Лео Сциларда. Математик, физик-ядерщик венгерского происхождения, активный участник «Манхэттенского проекта», автор крупных открытий в области ядерной физики, а также и в биологии. В частности, им были разработаны методы диагностики лейкозов, методика лучевой терапии, теория антимутагенеза, и генетическая теория геронтогенеза.

Обладая большим математическим искусством, Лео Сцилард разработал идеализированную модель старения. Идеальный математический опыт - это опыт, в котором отсутствуют неопределенные внешние влияния, и нет никаких не поддающихся учету изменений и колебаний, опыт, в котором все начальные и конечные условия полностью определены.

Так, с помощью непростых математических выражений он впервые показал, что изменения в структуре генетического материала – функция времени и что такой сложный биологический процесс, как старение имеет онтометрическую, т.е. количественную характеристику.

Забегая вперед, хочу напомнить Вам слова А.Д.Сахарова из его статьи «Мир через полвека»: «Хотя вычислительное моделирование ни в коем случае не может и не должно заменить эксперимент и наблюдения, оно дает, тем не менее, огромные дополнительные возможности развития науки. Например, это великолепная возможность контроля правильности теоретического объяснения того или иного явления».

Математические идеализированные опыты Сциларда фактически нашли полное подтверждение в экспериментальных мутационных исследованиях, и тем основательно обеспечили проникновение генетических идей в теорию старения, точнее говоря, безукоризненно объяснили природу геронтогенеза. Созданная таким образом теория Сциларда подтвердила три научных постулата: 1. Хорошей теории подчиняется эксперимент, 2. Ум математика опережает руки экспериментатора и 3. Теории очень часто создаются прежде, чем открывается механизм.

Еще один близкий пример, подтверждающий слова Андрея Дмитриевича Сахарова. Так, теория режимов с обострением математика С.П. Курдюмова, под которым понимают экстремальную фазу развития, сверхбыстрое нарастание во времени нелинейных, неустойчивых процессов, порождающих хаос или самоорганизацию, сегодня находит подтверждение в различных историях - от генетико-биологических до социально-экономических.

Однако вернемся к теме.

И хотя чрезвычайно интересная работа Сциларда “On the nature of the aging process” весьма сильно подавляет своей математической формой и трудным языком изложения, и, вероятно, поэтому остается мало цитируемой в биогеронтологической литературе, в ней нет неудач. И генетика с биологией не исчезают в ней. Наоборот, генетические и биологические обобщения абсолютно ясны, непротиворечивы, достоверны и современны. Фактически многое, что сказано Сцилардом, не вызывает оппозиции.

Несколько постулатов из этой теоретической работы я предлагаю вашему вниманию.

1. Наша теория допускает, что элементарным событием (“elementary step”) в процессе старения является так называемый возрастной удар (“aging hit”), который «разрушает» хромосому соматической клетки в том смысле, что приводит к инактивации всех генов данной хромосомы. В физическом смысле возрастной удар не нарушает целостность хромосомы.

Теория допускает, что возрастные удары являются случайными событиями, и вероятность, что хромосома испытает такой удар в любой момент времени (per unit time), неизменно сохраняется на протяжении всей жизни индивидуума.

2. В процессе старения индивидуума число соматических клеток, выживающих к определенному моменту времени, т.е. сохраняющих способность выполнять свои жизненно важные функции, с возрастом будет уменьшаться, причем с ускоренной скоростью.

Теория постулирует, что, когда выжившая фракция соматических клеток f достигнет некоторого критического значения f*, вероятность, что организм может умереть в течение одного года, стремится к 1. На этой основе теория устанавливает взаимосвязь между фракцией сохранившихся соматических клеток и возрастом смерти (age of death) индивидуума.

Основные теоретические предпосылки Сциларда нашли подтверждение в экспериментальных исследованиях американских (Кертис и др.) и российских (Урываева, Делоне) исследователей. По их данным, у разных видов млекопитающих животных, например, в регенерирующей печени частота спонтанных хромосомных мутаций, проявляющихся в виде фрагментов, хромосомных мостов, микроядерных аберраций линейно увеличивается в зависимости от возраста животных. Печеночные клетки, например, по мере старения способны накапливать и хранить нерепарируемые повреждения ДНК. Проведенные расчеты также показали, что скорость накопления мутаций в клетках печени, например, у мышей-гибридов составляет в среднем 0,03% в день на диплоидный геном.

Словом, любые перемены хромосомного баланса в соматических клетках ведут к нарушениям их функций – торможению пролиферативной активности или, наоборот, к онкологическому росту и гибели. 

Специализированные, обособленные от соматических клеток, клетки для полового размножения впервые были обозначены Августом Вейсманом, как Зародышевый путь – бессмертный путь Природы.

Половые клетки – мужские и женские - сохраняют в неприкосновенности свою способность к воспроизведению, они не участвуют в общей жизни индивидуума. С половыми клетками связаны вопросы размножения, оплодотворения и эмбриогенеза. В них заключена бессмертная часть тела, история жизни всего живого. Бессмертие половых клеток может быть связано с наличием в них более эффективной системы репарации, чем в соматических клетках, а также с мощным аппаратом клеточного отбора и, возможно, какими-то другими механизмами, надежно защищающими половые клетки от возрастных повреждений.

Мутации в половых клетках могут передаваться последующим поколениям. Вредными последствиями генеративных мутаций являются стерильность потомства, укороченная продолжительность жизни, повышенная чувствительность к действиям повреждающих факторов окружающей среды, к психическим и физическим стрессам, пониженная сопротивляемость инфекционным и вирусным заболеваниям, бесплодие.

Кертис подчеркивал, что у млекопитающих животных и человека потомство, появляющееся от старых матерей, имеет большее число дефектов и укороченную продолжительность жизни, чем потомство, родившееся от матерей молодых.

Американские ученые Солсбери и Харт (G.W.Salisbury, R.G.Hart) заключают: Старение половых клеток - это универсальное явление, которое снижает оплодотворяющую способность гамет – сперматозоидов и яйцеклеток - и увеличивает частоту смертности у эмбрионов, возникающих в результате слияния пронуклеусов («предшественники ядра», гаплоидные ядра гамет в составе зиготы).

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что старение яйцеклетки приводит либо к сбою защитного механизма от полиспермии, либо к ухудшению гаплоидного женского генома.

Хотя влияние возраста на целостность яйцеклеток млекопитающих у разных исследованных видов выражается по-разному, конечный результат всегда сходен, поскольку происходит изменение плоидности или структуры хромосомного аппарата зигот, независимо от того, каким фактором вызван.

В нашей обзорной статье «Старение сперматогенной системы» обсуждалось влияние старения на процессы развития сперматогенных клеток. Анализировались причины угасания сперматогенеза на поздних стадиях развития, причем особое внимание было уделено возрастным изменениям стволовых сперматогониальных клеток (ССК) и их микроокружения (ниши). Старение сперматогенной системы, основой которой являются ССК, сопровождается как снижением пула этих клеток, так и изменением структуры и функции их микроокружения.

В целом, анализ результатов исследований, выполненных на млекопитающих и насекомых, показал, что фактор времени не влияет на способность ССК к самообновлению и дифференцировке, но оказывает существенное воздействие на клетки ниши. Именно изменение клеток микроокружения, скорее всего, является причиной снижения числа ССК, нарушения дальнейших процессов развития мужских половых клеток и увеличения уровня спонтанного мутагенеза.

Многие цитогенетические исследования показали, что в целом ряде случаев у взрослых и старых организмов в развивающихся сперматогенных клетках частота структурных и численных изменений хромосом достоверно превышает уровень аберраций в семенниках молодых организмов. Например, у человека и грызунов выявлено увеличение с возрастом числа спермиев с хромосомными поломками и фрагментами. У мышей трех различных линий старение приводило к повышению частоты встречаемости сперматоцитов (стадия метафазы I) с транслокациями (Sloter et al.).

У старых мужчин (61–102 года) с нарушениями развития половых клеток и клеток Сертоли и задержкой спермиогенеза частота встречаемости анеуплоидных постмейотических клеток увеличивается на порядок по сравнению с таковой у молодых индивидуумов (29–40 лет), но остается сравнимой с нормой, если сперматогенез протекает нормально (Dakouane et al.).

Ооциты в процессе длительного хранения в яичниках способны накапливать значительное число мутаций, которые в дальнейшем передаются потомству. Правда, с течением времени в зрелых яйцеклетках повышается не частота генных мутаций, а вероятность нерасхождения хромосом при мейотических делениях вскоре после оплодотворения, возникновения анеуплоидии (Рапопорт; Pacchierotti et al.), например, трисомии по 21 хромосоме (Jung et al.).

Д. Лиэнн Джонс считает, что половые клетки обладают уникальными стратегиями защиты и передачи генетической информации, содержащейся в них; однако старение часто приводит к резкому снижению выработки половых клеток и плодовитости. Причина в том, что бессмертные стволовые клетки зародышевой линии, по-видимому, находятся в смертной соматической нише, которая подвержена старению. И дальнейшее изучение возрастных изменений в этой нише облегчит исследования, направленные на определение того, можно ли предотвратить гибель зародышевой линии путем омоложения ниши стволовых клеток в гонадах.

Важно подчеркнуть, что пока «…не установлено существенного влияния отцовского возраста на появление таких болезней, как несемейная болезнь Альцгеймера, врожденных дефектов сердца, несемейная шизофрения, острая лимфобластическая лейкемия или рак простаты». 

3. Теория в её грубой форме постулирует, что продолжительность жизни уникальным образом детерминирована генетической структурой индивидуума. Правда, это не всегда так. Если бы это было так, то однояйцевые близнецы умирали бы один за другим в течение одного года.

В действительности же среднее различие между продолжительностью жизни генетически идентичных, однояйцевых близнецов женского пола составляет 3 года.

4. Мы постулируем, что в процессе старения соматическая клетка остается функциональной до тех пор, пока из каждой пары гомологичных, жизненно важных генов, по крайней мере, один из этой пары сохраняет активность. Однако клетка прекращает нормально функционировать, когда оба гомологичных гена выходят из строя.

Клетка может терять свою функцию и в том случае, если уже изначально несла в себе генетический дефект, т.е. мутацию, унаследованную от одного из родителя. Либо одна из гомологичных хромосом испытала возрастной удар на более раннем этапе развития (например, во время эмбриогенеза).

Этим постулатом Сцилард дал начало двухмутационной теории старения.

В 1971 году американский ученый А.Кнудсон, опираясь на результаты статистического анализа проблемы ретинобластомы, формулирует двухмутационную гипотезу канцерогенеза.

Ретинобластома - злокачественная опухоль сетчатки глаза, возникающая у детей – от новорожденных до семи лет. Ретинобластома - явление, стоящее в одном ряду с явлениями преждевременного старения и укороченной продолжительности жизни. Согласно этой гипотезе, в нормальной клетке ретинобласта должны произойти две последовательные рецессивные мутации, прежде чем эта клетка станет злокачественной. Напомню: ретина - это внутренняя часть глазного яблока, воспринимающая световые впечатления, проще говоря, сетчатая оболочка глаза.

Кнудсон также устанавливает, что наследственная (семейная) и спорадическая (т.е. не имеющая постоянного характера, единичная, поражающая отдельных лиц) формы ретинобластомы различаются между собой по времени их фенотипического проявления. Так, у детей, гетерозиготных по дефектному гену (Rbrb), в 90% случаев опухоль глаза возникает до трехлетнего возраста, тогда как у гомозигот по нормальному гену (RbRb) - в 7-10 лет.

С помощью цитогенетического анализа было выяснено, что ген, ответственный за образование ретинобластомы, расположен в области ql4 длин¬ного плеча 13-й хромосомы и тесно связан с локусом фермента эстераза Д – ЭСД.

Говоря о двухмутационной гипотезе канцерогенеза, историкам науки не следует упускать из виду, что ещё в 1959 году академиком В.А.Струнниковым была написана статья «Гипотеза возникновения рака в результате двух рецессивных соматических мутаций ингибитора митоза клеток». В то время в силу ряда субъективных причин рукопись данной статьи не была опубликована. Статья увидела свет только в 1982 году.

В статье говорилось о том, что серьезное нарушение отправления одной пары генов в одной клетке ведет к появлению альтернативного признака, генетически не сдерживающего митоз. Снятие запрета на клеточное размножение становится катастрофическим, в том смысле, что клетка, впадая в безумство, начинает неограниченно и бесконтрольно делиться. Этим она порождает явление, напоминающее процесс становления и развития злокачественных опухолей. Первая стадия канцерогенеза, по мнению В.А.Струнникова, начинается с появления гетерозиготной клетки, которая остается функционально нормальной до тех пор, пока не возникнет вторая рецессивная мутация. Как известно, раковые клетки могут срываться с места, мигрировать, и бросать якорь в других отдаленных местах, создавая вторичные очаги патологического процесса.

Таким образом, чтобы клетка вошла в злокачественный рост, должны быть поражены две копии одного и того же специального гена. Другими словами, чтобы запустить онкогенный процесс, надо взломать два гена. Опухолевая ткань, в отличие от нормальной, подчиняется специфике своего аномального состояния, а именно, ее аномальные ферменты начинают работать с коротким горизонтом планирования. К старению и появлению опухолевых состояний приводит разорительное положение клеточных систем, когда значительное число клеток выходит из игры.

Итак, мы видим, что в двухмутационной гипотезе канцерогенеза Струнникова и Кнудсона, как и в двухмутационной теории геронтогенеза Сциларда, устанавливается количественная закономерность. А именно - прямая степенная зависимость возникновения опухолевых состояний и частоты возникновения мутационных ошибок в геноме клетки. Рак предшествует смерти, и его латентный период (стадия гетерозиготы) обычно тянется годами и десятилетиями, по крайней мере, до тех пор, пока предраковая клетка не испытает второго удара.

Итак, как при геронтогенезе, так и при онкогенезе возникновение одного мутантного аллельного гена это еще не катастрофа, но уже не норма. В обоих случаях лежит один механизм – мутационный.

Интересно, но ни А.Кнудсон, ни другие западные исследователи, занимавшиеся этой проблемой, не упоминают о том, что именно Сциларду принадлежит идея двух сталинских ударов: когда для полного подавления нормальной функции клетки необходимо две мутации одного и того же гена в одной и той же клетке. Это удивительно, по той причине, что работа Сциларда была опубликована в авторитетном и широко читаемом журнале – «Proceedings of the National Academy of Sciences».

Должен сказать, что недавно Андреа Алимонти (Andrea Alimonti) сообщил, что им разработан принципиально новый метод индуцирования старения опухолевых клеток. Он, этот метод, позволяет широко использовать специфическое фармацевтическое воздействие на генетический аппарат для получения высокоэффективного «дряхления» атипичных клеток без нежелательных последствий для организма.

До настоящего времени подобного тормозящего влияния на опухолевый рост никем достигнуто не было. Исследователи считают, что разработан принципиально новый подход к эффективной профилактике и лечению онкологической патологии, позволяющий путём особого воздействия на ген PTEN стимулировать специфический процесс активного старения клеток злокачественного новообразования и уменьшения объёма ткани опухоли.

И хотя цитогенетика и молекулярная генетика ввели положение о роли мутаций в процессах геронтогенеза, «…старение и смерть живого под влиянием внешних воздействий чаще вызваны не «генетической смертью», а метаболической, вследствие приостановки деятельности ряда биокаталитических систем, развернутых в совсем иной плоскости, чем микрогенетический аппарат. Гибель генов и хромосом при потере оптимального состояния протоплазмы надежно компенсируется высокой частотой аутокатализа в других клетках того же организма (И.А.Рапопорт).  

5. Основной причиной, по которой одни взрослые индивидуумы проживают короткие сроки жизни, а другие живут дольше, является различие в количестве накопленных ими мутаций в жизненно важных генах.

Индивидуум, который является гетерозиготой по какому-либо мутантному гену, не обязательно окажется неполноценным, живя в современных условиях Соединенных Штатов, где люди никогда не умирают из-за отсутствия пищи и крыши над головой, не испытывают тревог за благополучие и будущее своих детей. Хотя в прошлом такая гетерозигота могла и умереть.

В общем, высокоразвитые экономики, социальная сфера создают условия, при которых определенная часть населения, унаследовавшая мутантные гены, может иметь продолжительность жизни, близкой к продолжительности жизни людей, свободных от генетического энтропийного груза.

В качестве факторов снижения темпов старения и соответственно увеличения продолжительности жизни можно назвать: снижение стрессов, улучшения качества питания, его рационализация и регламентация, уменьшение давления вредных факторов окружающей среды, а также превентивную медицину.

Так, благодаря успехам медицины, в частности, в области кардиологии, число смертей в Австралии, США, Канаде, европейских странах снизилось на 2/3.

Фармакологические агенты способны поддерживать внутреннюю гармонию клеточной организации и увеличивать продолжительность жизни.

Также важно сказать о том, что геронтотические процессы не в последнюю очередь связаны с засорением плазматической среды клетки антиферментативной неорганикой. Если будут созданы идеальные по своим свойствам детергенты, что представляет собой очень трудную, но заманчивую задачу, то открылась бы возможность для систематической санации внутренней плазматической среды (Рапопорт).

С другой стороны, достичь увеличения среднего предела продолжительности жизни путем генетических манипуляций или клеточных технологий пока не видится возможным. 

Продолжительность жизни – понятие многозначное.

Хронологический возраст (календарный возраст) - это время, прошедшее от момента рождения до настоящего времени. У нормально зачатых животных хронологический возраст - это то, что мы называем просто «возрастом». А именно - количество лет, которые мы прожили, количество дней рождения, которые мы отпраздновали. Биологический возраст - это клеточный возраст. Для нормально зачатых животных биологический возраст совпадает с хронологическим возрастом.

В конце 90-х годов российско-израильский математик Марк Азбель в своей статье «Феноменологическая теория смертности», опубликованной в журнале Physics report (1997) процитировал одну из биологических работ. В ней говорилось о том, что из 1 миллиона 200 тысяч средиземноморских плодовых мушек смертность старых 2500 особей уменьшалось с возрастом. При этом 21 особь из этих 2500 (1 из 60000) прожила в 6.3 раза дольше их ожидаемой продолжительности жизни с момента рождения, а 2 (1 из 600000) – в 8.2 раза. В норме продолжительность жизни этих мушек составляет не более 60 дней.

При пересчете на сегодняшнего среднестатистического японца или любого представителя Западного мира это составляет соответственно 500 и 650 лет.

Кстати, у дрозофилы был обнаружен ген mutheuselah (mth), названный в честь библейского долгожителя Мафусаила. Этот ген увеличивал среднюю ПЖ у насекомых на 35%, а также устойчивость к высокой температуре и к действию одного из гербицидов, повреждающего клетки путем генерирования большого количества свободных кислородных радикалов.

С другой стороны, у той же дрозофилы известны 50 генов, мутации которых, в основном снижают продолжительность их жизни.

Американский ученый Пол Хеншоу (Oak Ridge Laboratory) впервые показал, что высокоэнергетические кванты (гамма-лучи, рентгеновские лучи) и элементарные частицы (быстрые нейтроны) могут приводить к различному роду клеточных дефектов, скорому появлению признаков старения и, как следствие, укорочению продолжительности жизни у грызунов. Он заключил, что накопление соматических мутаций в процессе жизни организма является главной причиной старения.

Однако в литературе есть и другие данные, свидетельствующие о способности радиационного фактора не просто стимулировать рост, развитие и клеточные деления, но и удлинять продолжительность жизни у некоторых видов организмов, таких, как гидра, дрозофила, грызуны.

Наши опыты показали, что химические мутагены тоже могут увеличивать сроки жизни, например, у старых мышей, развивающихся по механизму как нормального, так и ускоренного старения.

В процессе нашей работы был обнаружен еще один весьма интересный факт. Так, в популяции ускоренно стареющих мышей, средняя продолжительность жизни которых составляла 9-10 мес, а максимальная – 15 мес, через несколько лет разведения, мы наблюдали выщепление небольшой группы животных, преодолевших возрастной барьер. Предельный возраст у этих мышей достиг 18-28 мес.

Увеличение максимальной продолжительности жизни, которое, как известно, является прогрессивным признаком эволюции, у мышей, склонных к ускоренному старению не возникло «ниоткуда». Очень возможно, что усиление интенсивности спонтанной мутабильности, внутрибрачие (инбредные линии часто находят новые способы адаптации) и творческая деятельность отбора в данном случае выступили как своеобразные силы самоорганизации. Их совместное действие вывело этих мышей на новую ветвь развития, на которой признак ускоренного старения может исчезнуть.

Наши наблюдения подтверждают один из фундаментальных принципов, сформулированный С.П.Курдюмовым. Динамические неустойчивости – это всего лишь вероятностный распад сложно организованной структуры в момент обострения.

На самом деле хаотические, бифуркационные процессы могут вести не только к деградации, но и самоорганизации.

С точки зрения синергетики мышей с ускоренным старением можно рассматривать как уникальную биологическую модель развития в режиме с обострением, которая содержит в себе потенциальную возможность перехода на ветвь противоположного характера.    

6. Давайте пренебрежем тем обстоятельством, что у мужчин существенная часть X-хромосомы может перекрываться генами, содержащимися в Y-хромосоме. Допустим также, что у мужчин критическое число выживших соматических клеток f* имеет ту же величину, что и у женщин.

Теперь на основе этих допущений, мы можем отождествить мужчину - с точки зрения его средней продолжительности жизни - с женщиной, которая испытала возрастные удары еще до рождения. Согласно нашим вычислениям и теоретическим ожиданиям, учитывающим, что у индивидуумов мужского пола только одна X-хромосома, жизнь взрослого мужчины должна оказаться короче жизни взрослой женщины на 6 лет.

На самом деле, как показали данные переписи населения США за 1949–1950 гг., максимальная смертность среди белых мужчин была отмечена в возрасте 77–78 лет, то есть происходила на три года раньше, чем у белых женщин, у которых максимальное число смертей наблюдалось в возрасте от 80 до 81 года.

Это несоответствие показывает, что, возможно, у представителей сильного пола величина f* несколько больше, чем у представительниц слабого пола.

(Напомним, что f* - выжившая фракция соматических клеток, достигшая некоторого критического значения, при котором вероятность того, что организм может умереть в течение одного года, стремится к единице).

Однако, с другой стороны, нет никаких причин полагать, что для мужчин величина f* может быть существенно больше, чем для женщин.

Действительно, в литературе есть данные, показывающие, что во время нормального физиологического старения у мужского пола (человек и крыса), в отличие от женского, более трети миоцитов, входящих в состав желудочков сердца, теряется. Эти клеточные потери сопровождаются гипертрофией оставшихся клеток, что обычно увеличивает вероятность внезапной смерти у мужского пола.

Заметим также, что в 50-х годах прошлого столетия ещё не было известно, что у особей женского пола уже на стадиях эмбрионального развития одна из X-хромосом полностью инактивируется. Таким образом, инактивация одной из двух женских половых хромосом (XX) во время эмбриогенеза как бы уравнивает женщину и мужчину.

Итак, в сороковые и пятидесятые годы прошлого столетия, американские белые мужчины и женщины жили одинаково долго, но женщины умирали последними. Однако спустя более полувека разница в сроках жизни между американскими мужчинами и женщинами составляла уже не три года, а 7 лет!

В России в 90-е и нулевые годы разница в продолжительности жизни между мужчинами и женщинами варьировала от 12 до 14 лет. В странах бывшего Советского Союза, оказавшихся в непосредственной близости от Чернобыльской катастрофы, различия между полами по продолжительности жизни составляли за тот же период времени: в Литве – 10, Эстонии – 11, Латвии – 11, Белоруссии – 12, Украине – 12, Казахстане - 11 лет.

Недавно президент РАН (2017-2022) Александр Сергеев заявил, что основными целями программы «Биомедицинские основы активного долголетия» на 2022–2030 годы являются: создание предпосылок и условий для увеличения продолжительности жизни и периода активной трудоспособности населения Российской Федерации, для укрепления здоровья граждан разных возрастных групп и сокращения разрыва в продолжительности жизни между мужчинами и женщинами. 

Видный ленинградский ученый, профессор генетики Юрий Борисович Вахтин в своей фундаментальной работе «Старение как метагенетический процесс» писал: «В литературе по геронтологии можно встретить утверждения, что птицы живут дольше, чем млекопитающие, потому, что обладают повышенным уровнем обмена веществ, а пресмыкающиеся живут дольше, чем млекопитающие такой же массы потому, что у них пониженный обмен веществ.

Исходя из предложенной концепции старения, постулирующей способность хаоногенов (внутриклеточные генетические паразиты, возникающие в результате спонтанного мутационного процесса и способные самовоспроизводиться, мутировать и быстро менять структуру популяции, Ю.В.) к горизонтальному переносу, оправданным представляется следующее предположение. А именно - основной причиной отличий птиц и рептилий от млекопитающих в темпах старения и продолжительности жизни является развитие эмбрионов вне контакта с материнским организмом. Эмбрионы у птиц и рептилий не «заражаются» хаоногенами материнского организма, эволюция хаоногенов у них протекает медленнее, а потому и в более отдаленные сроки происходит их старения и смерть. По этой же причине, можно предполагать, что выращенные «в пробирке» зародыши млекопитающих должны давать организмы с большей продолжительностью жизни, чем сформировавшиеся нормально, в утробе матери.

Вахтин предположил: «Хаоногены, подобно вирусам, могут поступать новорожденным и с материнским молоком, поэтому имело бы смысл сравнить продолжительность жизни людей, получавших материнское молоко, и людей, выкормленных на искусственных смесях. У последних (если искусственные питательные смеси были полноценными) темпы старения должны быть замедленны».

Проблема замедления темпов старения и проблема омоложения по Вахтину

Резкое изменение внутриклеточной среды способно затормозить процесс паразитарной эволюции хаоногенов, уничтожить далеко зашедшие по пути освоения внутриклеточной среды популяции хаоногенов.

Для достижения этих целей могут быть использованы две стратегии.

Первая стратегия - периодическая смена типа питания. Сами по себе типы питания не способны затормозить темпы эволюции хаоногенов, а потому вегетарианцы в Индии не отличаются от эскимосов Гренландии по темпам старения и продолжительности жизни. Но сами переходы от вегетарианского питания к «эскимосскому» должны сопровождаться очень резкими изменениями внутренней среды организма, заставлять популяции хаоногенов перестраиваться, замедлять темпы их эволюции. Поэтому чередование типов питания (автор рекомендовал бы при переходе от одного типа питания к другому делать паузу - несколько дней питаться эндогенно, т.е. полностью воздерживаться от приема пищи) должно замедлять темпы старения.

Вторая стратегия - резкое изменение внутренней среды с помощью экзогенных или эндогенных воздействий, т.е. применение тех приемов омоложения, которые использует Природа. При таких воздействиях возрастает вероятность повреждения важных для жизнедеятельности организма систем, но эта вероятность может быть резко снижена за счет накопленных современной биологией и медициной приемов и выработке новых лекарственных препаратов. Перспективным, по мнению автора (экспериментально изучавшего наследственную обусловленность признака «термочувствительность» в популяциях опухолевых клеток), являются разработка методов термотерапии старения.

В последние годы в цивилизованном мире наблюдается тенденция к стремительному катастрофическому увеличению средней продолжительности жизни - ежедневно более чем на пять часов, а в самых богатых странах еще быстрее.

И на этом фоне женщины с мужчинами стремятся отодвинуть материнство и отцовство на более поздние сроки жизни.

Из сообщения СМИ (nauka.tass.ru, Николай Керженцев) мы видим, что, согласно израильской медицинской статистике, смертность среди женщин тем ниже, чем в более взрослом возрасте у них протекала последняя беременность. Это навело исследователей из Еврейского университета и иерусалимской клиники «Хадаса Эйн-Керем» на мысль, что такая закономерность может пригодиться в изучении механизмов старения и способов борьбы с ним.

В частности, выяснилось, что генетический набор женщин, забеременевших естественным образом в возрасте старше 45 лет, и матерей, последний раз родивших до 30 лет, различается на 60 генов. Семь из этих генов связаны с темой основного исследования и отвечают за продолжительность жизни организма, причем 4 гена /BCL2L1, SPIN2, SERPINB и IGF1R/ препятствуют его старению. Предположительно, эти гены активизируются у женщины, забеременевшей после 45 лет, чтобы помочь ей выносить и родить ребенка, тогда как молодым матерям такая подмога не требуется.

Помимо наблюдения над роженицами, проводились опыты и на мышах. Выяснилось, что взрослые забеременевшие самки имеют на 10 процентов меньший уровень смертности, чем молодые «мамаши», кроме того, у них быстрее восстанавливается поврежденная печень.

По мнению израильских ученых, проведенная работа открывает новые перспективы в исследовании способов замедления старения и даже естественного омолаживания. Вдобавок, это поможет «вычислить» репродуктивные возможности женщин, которые хотят родить «позднего» ребенка.

Чем больше изучаемая популяция, тем больше шансов на появление в ней долгожителей. Согласно расчетам американского ученого В.Феллера, приведенным им в монографии «Введение в теорию вероятностей», с чисто статистических позиций, чтобы возникла вероятность появления человека, дожившего до 1000 лет, а это, отнюдь, не бессмертие, численность популяции должна быть равной 10^34 (10 в 34 степени) Это цифра указывает на полную невероятность предполагаемого события, т.е. существования 1000-летнего долгожителя.

Ну, если 1000 лет отнюдь не бессмертие, то, что тогда есть бессмертие?

Александр Николаевич Радищев - представитель великой русской общественной мысли, русской классической литературы и поэзии – в своем философском сочинении «О человеке, о его смертности и бессмертии» писал: Бессмертие есть сверхчувственное явление и необузданная мысль. Природа дает смерть, бессмертие же дает Бог.

С точки же зрения научной генетики и биологии, «…бессмертие не дано клетке даже в самых благоприятных условиях по той причине, что нормальный каталитический процесс требует общения с внешним миром. А поэтому неизбежно встречается с известным потенциалом неорганических ферментативных ядов, соприкосновение с которыми создает небольшое, но ощутимое систематическое «трение» на пути биокаталитических процессов» (Рапопорт).

В то же время американский квантовый физик, лауреат Нобелевской премии Ричард Фейнман допускал, что если бы человек вздумал соорудить вечный двигатель, то столкнулся бы с запретом в виде физического закона. В отличие от этой ситуации, в биологии нет закона, который утверждал бы обязательную конечность жизни каждого индивида.

Правда, еще в 1882 году Август Вейсман высказал мысль о том, что старение как завершающий этап индивидуального развития организма может быть запрограммировано. «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто, приобретенное вторично в процессе адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из нее выгоды... Изношенные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, поскольку они занимают место тех, кто здоров».

Как бы там ни было, но американский изобретатель и футуролог Рэймонд Курцвейл (Raymond Kurzweil) считает, что компьютерные технологии станут продолжением интеллектуальных функций, и Искусственный интеллект, возможно, позволит справиться со старением и продлить срок жизни до бесконечности. Не исключено, что мы сможем сканировать сознание в компьютеры и жить внутри них, как программное обеспечение - вечно, виртуально. Он уверен, что скоро наступит время, когда компьютеры будут умнее человека. Когда это произойдет, человеческое тело, человеческий разум и само устройство цивилизации всецело и бесповоротно трансформируется.  

7. Зададимся вопросом, какое преимущество могла бы иметь генетически идеальная - свободная от мутационных ошибок - женщина над современной среднестатистической женщиной. Допустив, что число ошибок (n) равно 2.5, мы тогда могли бы сказать, что генетически идеальная женщина в свои 50 лет могла бы иметь тот же физиологический возраст что и современная среднестатистическая женщина в возрасте 35 лет. А её наиболее вероятный возраст в момент смерти мог бы составить 92 года вместо 80 лет.

Благодаря современным достижениям в области пластической хирургии, косметологии, эстетической медицины, а также улучшению качества питания, планированию семьи и образованию, представительницы благополучного Западного мира выбросили понятие «возраст» на свалку, и в отличие от женщин, например, Средневековья, имеют больше ума и в 50-60 лет продолжают сохранять большую привлекательность.    

8. Если в наши формулы вместо m (где m – число пар гомологичных хромосом) мы подставим 2m, то затем после произведенных расчетов для n (где n- среднее число генетических ошибок на одну особь в популяции) мы получим более высокое значение величины f*.

Таким образом, например, для n=2.5 мы получим число выживших клеток f*=1/3 вместо f*=1/6.

Б.Л.Астауров: В результате кратных увеличений числа хромосом «запас прочности» биологической системы должен неуклонно возрастать, сопровождаясь увеличением резистентности к ядерным радиационным повреждениям, и тогда выход из строя пораженных структур будет компенсироваться деятельностью идентичных с ними структур, сохранивших свою целостность.

В.А.Струнников: «У полиплоидов должна резко снизиться вероятность возникновения опухолей, поскольку для этого потребуется, чтобы мутации произошли не в двух, а в четырех локусах гена. Если принять частоту возникновения мутации за 10¯⁶, то в диплоидной клетке вероятность мутаций двух аллельных локусов составит 10¯¹², а четырех локусов тетраплоидного организма 10¯²⁴.

И.В..Урываева: В клеточных популяциях, подверженных повреждениям молекулы ДНК, умножение генома (митотическая полиплоидизация) является необходимым способом повышения надежности генетического аппарата, поддержания жизнедеятельности долгоживущих клеток и их защиты против опухолевой трансформации, преждевременного старения и гибели.

И.А.Рапопорт: Далеко зашедшая полиплоидия понижает мутационный процесс.  

ВЗЛЕТ И ПАДЕНИЕ ТЕЛОМЕРНОЙ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ

В 1971 году биологом-теоретиком А.М.Оловниковым был сформулирован принцип концевой недорепликации молекулы ДНК из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать концы хромосом (теория маргинотомии). Дискретные теломерные сдвиги были положены А.М.Оловниковым, исходившему из теоретических предпосылок, в основу процесса старения соматических клеток. В результате после каждого акта удвоения хромосом, теломерная ДНК теряет, по разным подсчетам, от 50 до 200 нуклеотидов. В соматических клетках человека общая длина теломерной области составляет в среднем 10-15 тыс. нуклеотидов. Таким образом, клетка может безболезненно пройти примерно 50-100 митотических делений. Теломеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК - TTAGGG…

Напомню, что такое теломеры. Теломеры - нестандартные, терминальные гены (хромосомные органеллы), замыкающие конечные отрезки хромосом и не таящие в себе выраженные энергетические источники, способные участвовать в формировании признаков. Теломеры не позволяют склеиваться свободным концам, и их функция заключается в стабилизации величины каждого хромосомного множества, что существенно для обеспечения оперативных возможностей нормального деления хромосомы и нормированного ее поведения в промежутках между делениями.

Известно, что после каждого акта генного воспроизводства (репликации молекулы ДНК) хромосома понижает свой ранг на определенное n число нуклеотидов.

И как только укорочение хромосом за счет потери теломерных единиц достигает какого-то критического предела, затрагивающего жизненно важные гены, тесно прилегающие к теломерным областям, наступает полная остановка клеточных делений, развязываются аномальные регуляции, генетическая стабильность и функции клеток нарушаются, они постепенно теряют жизнеспособность, приобретая статус клеток, свойственный старческому предсмертному возрасту. Такие клетки, вставшие на путь смерти, называются сенильными или сенсцентными (клеточное старение).

Явление укорочения теломеров не было обнаружено в популяциях половых клеток и клеток, развивающихся по механизму злокачественного роста. Эти клетки преодолевают ограничения клеточной репликации и старения. А.М.Оловников предсказал присутствие в этих клетках какой-то формы фермента ДНК-полимеразы, способной достраивать концевые участки хромосом.

В середине 80-х годов году было сделано замечательное открытие, подтвердившее гипотезу А.М.Оловникова. Две американские тетушки Э.Блэкбёрн и К.Грейдер, впоследствии ставшие нобелиатками, идентифицировали и синтезировали фермент теломераза, включающий в себя молекулу РНК, выступающую как матрица для наращивания теломерную ДНК короткими повторами. Было показано, что активность этого фермента поддерживает на постоянном уровне длину теломерных участков хромосом, что позволяет клетке делиться бесконечно долго.  

 В 2001 году генетики А.П.Акифьев и А.И.Потапенко подвергли сомнению правильность теории Оловникова, заключив, что после последней репликации должен немедленно запуститься терминальный период онтогенеза. И тогда, например, нейроны мышей и человека, которые проходят последние митотические циклы во время беременности, к моменту достижения состояния конечной дифференцировки полностью исчерпывают свой пролиферативный потенциал. А если так, то согласно теломерной гипотезе, старение и смерть должны были бы наступить незадолго до рождения или на ранних постнатальных стадиях развития.

Интересно, но много ранее И.И.Мечников постулировал: «нервные клетки – эти благороднейшие элементы нашего организма - не размножаются и в молодости; поэтому их состаривание нельзя объяснить потерей воспроизводительной способности».

Также можно вспомнить слова А. Вейсман: «…каждая клетка может произвести только данное число поколений, после чего клеточное размножение останавливается».

Ряд современных данных проливает свет на то, что у взрослых организмов, например, в нециклирующих дифференцированных нейронах ДНК накапливает повреждения в виде двухцепочечных разрывов. Именно эти разрывы могут влиять на процессы старения и продолжительность жизни. Так что, укорочения специфической ДНК из-за недорепликации ее концевых участков во время митоза не может использоваться в постмитотическом дифференцированном нейроне. Таким образом, старение и гибель клеток коррелированы с усилением генетической нестабильности или, в интерпретации известного нейрофизиолога из Кольцовского института В.Дьяконовой с повреждениями генетической информации.

Позже А.М. Оловников утверждал, что инициальный механизм старения связан с нейронами, но при этом он забыл упомянуть о том, что именно И.И. Мечников выдвинул теорию атрофии нервных клеток в старости: «Если существуют элементы, неизбежно обреченные на естественную смерть, то следует искать их среди клеток нервных центров».

В обзорной статье А. Масиейра-Коэльо «От теории Вейсмана до современной геронтологии, 1889-2003» (From Weismann’s theory to present day gerontology 1889–2003) приводятся данные, свидетельствующие о том, что у крыс средняя длина теломер в ранних незрелых мужских половых клетках – сперматогониях – была значительно короче по сравнению с таковой в более дифференцированных клетках – сперматоцитах I порядка (стадия пахитены). (При этом известно, что сперматогониальный компартмент характеризуется высокой теломеразной активностью). На отрезке развития сперматогенных клеток – от сперматогониев до сперматозоидов - длина теломер увеличивается, и обратно коррелирует с проявлением активности теломеразы.

Также установлено, что, например, дикие и лабораторные линейные мыши имеют соответственно небольшую и гигантскую длину теломер, но все мыши имеют при этом примерно одинаковую продолжительность жизни. Поэтому сами теломеры не могут в данном случае работать в качестве митотического счетчика. То есть, нет прямой зависимости продолжительности жизни и длины теломер.

И, наконец, напомним искренние слова автора открытия ограниченного числа делений клеток в условиях клеточной культуры Леонарда Хейфлика (так называемый предел Хейфлика):«…я не верю в то, что старение и смерть людей наступает вследствие прекращения деления их клеток». 

Под влиянием всех этих достоверно установленных фактов А.М.Оловников отказывается от теломерной теории старения:

«….я теперь отказываюсь от теломерной теории старения, хотя и сохраняю из своего прежнего подхода идею укорочения линейных молекул ДНК…, …но сама по себе длина теломер или ее уменьшение не генерируют сигналов старения, которые могла бы понять клетка…»

«…теломерная модель клеточного старения должна быть отвергнута, так как теломерозависимый сигнал клеточного старения не обнаруживается…, …укорочение теломер является лишь свидетелем, но не причиной старения».

Итак, подытожим: потери теломерных единиц в хромосомах соматических клеток не имеет никакого отношения к процессу старения, а прекращение делений клеток не есть приближение их кончины.

Кстати, еще с работы И.И.Шмальгаузена «Проблема смерти и бессмертия», вышедшей в 1926 году, известно, что падение энергии клеточных делений еще не означает падения жизненной энергии вообще; оно означает лишь изменение характера жизнедеятельности, когда процессы простого роста заменяются более сложными процессами развития.

Прекращение клеточных делений - это просто переключение хромосомной системы и клетки в целом на новый режим работы, фазовый переход в новое стационарное состояние, – состояние термодинамического равновесия (при котором характерные параметры не меняются с течением времени), которое, по мнению Р. Фейнмана, представляет собой всего лишь один из подклассов всех явлений природы.

Оловников также признал, что генов старения не существует и что при укорочении теломерных концов вроде бы ничего не должно происходить, так как они якобы не несут никакой полезной информации.

В принципе ничего нового в этих признания нет. Давно известно, что никаких специальных генов старения, или, например, генов стерильности, или генов гениальности в природе нет. Это всего лишь удобные термины, создающие иллюзию ясности или маскирующие непонятность явления. Гены, вовлеченные в процесс старения, могут составить сотни, если не тысячи единиц.

Текст фактически тождественен словам, сказанным много лет назад И.А.Рапопортом: «Теломеры не таят в себе выраженные энергетические источники, способные участвовать в формировании признаков».  

Геронтолог, знаток проблем старения В.Н.Анисимов сильно ошибается, считая, что А.М.Оловникову принадлежит честь основания нового научного направления – теломерной биологии.

На самом деле все самое ценное, что сегодня есть в современной теоретической генетике и биологии, принадлежит перу лауреата Ленинской премии, номинанта на Нобелевскую премию (1962), Героя Социалистического Труда, члена-корреспондента АН СССР И. А. Рапопорта. Первые работы Иосифа Абрамовича по теломерной проблеме датируются сороковыми годами XX столетия. Это - «Мутации, восстанавливающие теломер» (1941) и «Доказательство фрагментации хромосом» (1940).

ПОСТУЛАТЫ РАПОПОРТА

* Функция замыкания теломера своеобразна тем, что, будучи повторением способности остальных генных материалов, вести себя, как открытое множество во время аутокатализа, теломеры в это, как и во всякое другое время, не открывают для взаимодействия концы хромосомных нитей.

* митотический спектр теломеров отличается от нормальных митотических спектров генов на всех стадиях, но так, что это отклонение поляризовано по всей длине теломерного участка и достигает максимума в экстремальной его части.

* в процессе генного дублирования, когда на поверхности старой материнской нити растягиваются вакансии и заполнение этих вакансий новыми химическими нуклеотидами приводит к возникновению новой дочерней нити, многие вакансии в системе распределения нуклеотидов остаются незанятыми.

* теломеры не таят в себе выраженные энергетические источники, способные участвовать в формировании признаков.

* хромосомы, потерявшие теломерные участки, представляют собой активный материал.

* если удастся гомогенизировать теломерный материал в чистом виде, то он проявит свойства значительные по своим результатам не только для микрогенетики, но физики и общих представлений о материи.

В своих новых работах Оловников говорит о том, что у некоторых объектов укорочение теломерной ДНК может компенсироваться… добавлением готового фрагмента ДНК, приходящего к концу хромосомы извне.

И действительно, было показано, что в половых клетках дрозофилы теломерная ДНК, которая укорачивается из-за недорепликации, может компенсаторно удлиняться за счет траспозиционного механизма, приносящего фрагмент ДНК на конец теломеры.

Между тем еще в 1941 году И.А.Рапопорт постулировал, что мутация, восстанавливающая теломер в половых клетках дрозофилы, представляет собой скачкообразное необратимое блокирование активных групп за счет присоединения каких-то групп из цитоплазмы. И это следует рассматривать как терминальную репаративную мутацию. Другими словами, какая-то органелла, соответствующая теломеру, видимо, создается de novo, за счет репарации дефекта. Более того, И.А.Рапопорт на модели половых хромосом дрозофилы привел экспериментальное доказательство образования безтеломерных половых хромосом, способных к нормальной репродукции. Так что, теломеры являются заменимой структурой. Замена теломеры представляет своеобразную мутацию, восстанавливающую нормальный митоз.

Итак, Оловниковская теория маргинотомии не является ни ядром, ни корнем старения. Однако она не обречена на забвение. Не замыкаясь на генетике и биологии в целом, феномен недорепликации теломерных ДНК во время митозов может шагнуть в область общенаучного интереса и синергетики. Так, по моему убеждению теорию маргинотомии можно рассматривать как теорию нарушения генетической симметрии во времени.

Суть симметрии, как утверждает немецкий математик Герман Вейль, состоит в том, что объект считается симметричным, если с ним можно сделать нечто такое, после чего он будет выглядеть точно также как прежде.

Молекула ДНК симметрична, если после репликации выглядит так же, как до репликации, т.е. осталась неизменной.

В хромосомной модели симметрия – это равномерность в расположении теломерных частей, обеспечивающих правильность в строении тела хромосомы, а операция симметрии – потеря теломеров, и, как следствие, конец симметрии и совершенства хромосомы. При изменении масштаба хромосомы в сторону уменьшения она уже не будет работать точно так, как работала. Однако активность хромосом сохраняется и жизненно важные гены продолжают безупречно функционировать.

Одновременно постулируется, что нарушение симметрии играет важную роль в клеточной дифференцировке. Если бы репликация ДНК и деление клеток всегда осуществлялись симметрично, это привело бы к образованию скопления опухолевых клеток вместо многоклеточного организма. 

С точки зрения термодинамического формализма и синергетических теорий регулярные потери оконечностей хромосом в n – число нуклеотидов при каждом акте генного дублирования можно рассматривать как модель самоорганизованной критичности. Под самоорганизованной критичности следует понимать эволюцию системы с большим количеством взаимодействующих элементов к критическому состоянию, в котором малейшее термодинамическое возмущение порождает лавину скачкообразных катастрофических переходов в системе.

Потери теломерных единиц, впрочем, как и случайные мутационные отклонения, приводят к производству генетической энтропии. Правда, нарастание генетического (мутационного) беспорядка может и не влиять на генетические процессы подобно тому, как допускается возможность нарастания энтропии во Вселенной без угасания физических процессов.

Так что, в отношении хромосом соматических клеток понятия генетической стабильности или генетической упорядоченности становятся «незаконной идеализацией».  

По мнению И.А.Рапопорта, «…если удастся гомогенизировать теломерный материал в чистом виде, то он проявит свойства значительные по своим результатам не только для микрогенетики, но физики и общих представлений о материи».

Как известно, великий закон сохранения массы может нарушаться. При микрофизических и химических реакциях ничтожные количества вещества всегда куда-то деваются, и эти потери нельзя обнаружить даже с помощью очень чувствительных весов. Так:

При превращении нейтрона в протон и электрон масса 0.000029 «исчезает», она превращается в кинетическую энергию вылетающей β-частицы.

При сгорании 1 литра (700 г) бензина выделяется большое количество энергии, около 8 млн. калорий, которые эквивалентны потере всего 0.0000004 г. Это заметить просто невозможно.

Когда 4 ядра водорода превращаются в одно ядро гелия, масса изменяется от 4.03188 до 4.00280.

Таким образом, явление потери генетической массы при аутокаталитических процессах не стоит особняком в ряду других явлений природы. Иначе говоря, законы, действующие в физических и химических системах, справедливы и для генетического мира.  

Надо отдать должное Алексею Матвеевичу Оловникову. Он не останавливается в своих размышлениях и исследованиях и выдвигает новые гипотезы и теоретические схемы. Так, при получении Демидовской премии Оловников еще раз не преминул уточнить, что теломерная теория старения не верна, а ей на смену создана новая.

Действительно, в середине 2000-х Оловников выдвинул новую, еще более революционную теорию. Ее содержание он излагает в статье «Первопричина старения заключена в укорочении редумер – перихромосомных линейных молекул ДНК, а вовсе не теломер – «линеек» биологического времени».

Говоря более в общем плане, Оловников подтверждает: уменьшение теломеры – это индикатор числа делений. Но это не является причиной старения клетки. Клетка стареет, потому что одновременно с укорочением теломер укорачиваются редумеры. По Оловникову, редумеры – это гипотетические небольшие молекулы ДНК, которые располагаются на теле хромосом. Автор подразделил редумеры на два вида. Первые – это так называемые принтомеры, которые работают в делящихся клетках и активно участвуют в начальном развитии организма. И второй вид – хрономеры. Именно хрономеры, предположительное место нахождения которых – отдел мозга под названием «гипоталамус», и являются тем самым загадочным «счетчиком», который отсчитывает каждому из нас количество прожитых дней. Из-за укорочения активность редумерных генов уменьшается, из-за этого хромосомные гены не могут полноценно работать, и тогда клетка стареет. Хромосомные гены остаются в клетках сохранными.

Вообщем, Алексей Оловников считает, что редумерная гипотеза лучше объясняет процесс старения, чем теломерная гипотеза, так как в процессе возможного укорочения редумеров теряются регуляторные гены, входящие в состав редумеров и, значит, нарушается функция клетки. За процесс старения может отвечать идущее одновременно с укорочением теломер убывание длины редумер, которые как раз потенциально способны генерировать сигнал старения благодаря снижению дозы своих генов, теряемых с концов редумеры….

Пока признание новая теория А.М.Оловникова не получила. По той причине, что трудна для понимания, сумбурна, стесняет новыми терминами.

Однако надо подождать. Как говорится, ребенок должен вырасти.

Или, как говорил выдающийся наш ученый, академик АН СССР Аркадий Бенедиктович Мигдал: В науке существует «принцип соответствия», согласно которому новая теория должна переходить в старую в тех условиях, для которых это старая была установлена.

Есть ощущение, что Алексей Матвеевич Оловников знал о существовании «принципа соответствия». В противном случае не назвал бы свою новую гипотезу «Теломерно-редумерная теория старения». 

Глобальная реализация антигеронтотической программы, которая покоится на идее подавления старения и «полезной» смерти – с одной стороны, и искусственного увеличения продолжительности жизни - с другой, может нарушить экономику и политику многих высокоразвитых стран, разрушить традиции, вызвать широкомасштабные социальные и нравственные конфликты, безработицу, войну поколений.

Антигеронтотические мероприятия как способ предупреждения онтогенетической катастрофы, обнуления старения, увеличения сексуального счастья и жить стократно («жить не одной жизнью») – вещь чрезвычайно дорогостоящая, требующая больших затрат, поэтому в ближайшем будущем они могут быть предложены только очень богатой когорте людей - миллионерам, не знающим никаких ограничений в возможностях.

В свое время англосаксонские социал-дарвинисты викторианской эпохи Г.Спенсер и У.Сомнер были единодушны, считая, что «…бедные должны освободить мир и оставить место для лучших, и самое лучшее, если все они (бедные) вымрут; миллионеры – суть продукт Естественного отбора».

Взгляды Спенсера и Сомнера в настоящее время обретают особенно большое значение в связи с катастрофическим ростом народонаселения, сокращения которого, следуя опять-таки англосаксонским традициям и логике, можно достичь с помощью голода, эпидемий, чумы и войн.

На современном этапе мозг сильных мира сего работает очень четко. Теперь ставится вопрос, какой должна быть «полезная» смерть, какой должна быть продолжительность жизни, и как отстроить соответствующие механизмы. Избыточную жизнь надо гасить. И в этой связи предлагаемая узаконенная эвтаназия – это первая попытка управлять количеством жизни. 

И последнее. Исследовать проблемы старения и «бессмертия» на формах, стоящих на низших ступенях развития, а затем экстраполировать результаты этих исследований на человека, это …все равно, что брать интервью у папуасов Новой Гвинеи и при этом думать, что познаешь психологию, например, сотрудников корпораций Майкрософт или Дженерал электрик».

Сегодняшнее свое выступление я хотел бы закончить словами величайшего естествоиспытателя и поэта всех времен Иоганна Вольфганга фон Гёте:

«Жизнь - прекраснейшее изобретение природы, а смерть – ее искусственное средство, чтобы иметь много жизни».

«Коль постигнуть не далось

Эту «смерть для жизни»,-

Ты всего лишь смутный гость

В темной сей отчизне…» 

ПУБЛИКАЦИИ
1. Захидов С.Т., Семенова М.Л., Гордеева О.Ф., Беляева А.А. // ДАН, 1999, Т.365, С.403-405.
2. Урываева И.В., Маршак Т.Л., Захидов С.Т., Делоне Г.В., Семенова М.Л. // ДАН, 1999, Т. 368, С.703 – 705.
3. Захидов С.Т. Синергетика // 1999, Москва, Изд-во МГУ № 2, с.185-193.
4. Захидов С.Т., Гордеева О.Ф., Т.Л. Маршак. // Известия АН, сер. биол. 2001, №1, С.23 – 30.
5. Захидов С.Т., Гордеева О.Ф., Маршак Т.Л. // Известия АН, сер. биол. 2001, N3, С.276 – 283.
6. Гордеева О.Ф., Маршак Т.Л., Захидов С.Т. // Известия АН. Серия биологическая, 2001, N4, С.389 – 395.
7. Захидов С.Т., Маршак Т.Л., Урываева И.В., Семенова М.Л., Гопко А.В., Делоне Г.В., // Онтогенез, 2002, Т.32, С.502-514.
8. Захидов С.Т., Гопко А.В., Семенова М.Л., Михалева Я.Ю., Макаров А.А., Кулибин А.Ю // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины, 2002, Т.134, С.89-92.
9. Урываева И.В., Маршак Т.Л., Делоне Г.В., Захидов С.Т. // Цитология, 2002, Т. 44, С.912-913.
10. Урываева И.В., Делоне Г.В., Маршак Т.Л., Семенова М.Л., Захидов С.Т. // ДАН, 2004, Т.395, С.411-414.
11. Гопко А.В., Кулибин А.Ю., Семенова М. Л., Михалева Я.Ю., Захидов С.Т. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005, Т.140, С.206-209.
12. Кулибин А.Ю., Захидов С.Т., Маршак Т.Л., Гопко А.В., Михалева Я.Ю. Семенова М.Л. // ДАН, 2005, Т.404, С.971-975.
13. Захидов С.Т., Кулибин А.Ю. // ДАН,2006, Т.407, С.411-413.
14. Кулибин А.Ю., Захидов С.Т., Маршак Т.Л. // ДАН, 2006, Т.410, С.835-838.
15. Захидов С.Т., Гопко А.В., Маршак Т.Л., Кулибин А.Ю., Зеленина И.А // Известия АН, сер. биол., 2007, №6, С.661-668.
16. Кулибин А.Ю., Захидов С.Т., Маршак Т.Л., Челомбитько О.М. // Известия АН, сер.биол., 2008 №3, с.272-282.
17. Захидов С.Т., Кулибин А.Ю., Маршак Т.Л., Малолина Е.А., Зеленина И.А. // Генетика, 2008, т.44, №11, с.1539-1546.
18. Захидов С.Т., Кулибин А.Ю., Малолина Е.А., Маршак Т.Л. // ДАН, 2009, т.427, №5, с. 713-717.
19. Захидов С.Т., Хохлов А.Н.. Малолина Е.А., Кулибин А.Ю., Маршак Т.Л. // Известия АН, Серия биологическая, 2010, № 1, с. 16-24.
20. Захидов С.Т. Метафизика старения и смерти. С точки зрения генетики // Жизнь без опасностей 2011, № 2 , с. 68-85.